Nacido en Nueva Orleans, Louisiana, como Antoine Dominique Domino Jr., Fats Domino se crió en el seno de una familia numerosa de ocho hijos, siendo el menor de todos ellos. Su familia era de origen criollo francés y su padre era violinista. Un tío suyo era también trompetista de jazz, por lo que desde muy joven comenzó a tener influencias musicales.
Tras abandonar tempranamente la escuela, el joven Antoine comenzó a trabajar como vendedor de helados mientras aprendía a tocar el piano.
Con tan solo 14 años de edad, Fats Domino ya realizaba presentaciones en locales de Nueva Orleans y en 1947 un reputado director de orquesta de la ciudad, Billy Diamond, le invitó a unirse a su banda, Solid Senders, en el Hideaway Club de Nueva Orleans. El apodo de Fats se lo puso el propio Diamond, tomando como referencias a los conocidos pianistas Fats Waller y Fats Pichon, aunque también tuvo que ver el insaciable apetito del joven.
Tras fichar en 1949 por el sello Imperial Records, se comprometió a grabar a cambio de un porcentaje sobre las ventas, en lugar de una tarifa fija por canción, como era lo habitual. Su primer trabajo lo desarrolló junto al productor Dave Bartholomew. Juntos compusieron el tema "The Fat Man", considerado como la primera grabación de rock and roll y del que se vendieron un millón de copias en 1951. La grabación era una versión un poco más light del tema "Junker's Blues", de Champion Jack Dupree, que trataba una historia sobre drogadictos.
Junto al propio Bartholomew, los saxofonistas Herbert Hardesty y Alvin "Red" Tyler, el bajista Frank Fields y los bateristas Earl Palmer y Smokey Johnson, comenzó una larga serie de éxitos
En 1955 se atrevió a realizar una incursión en el pop con el tema "Is not That a Shame", que llegó a situarse entre los diez primeros puestos de las listas de éxito.
El 1956 se publica el primer álbum de Fats Domino, titulado "Carry on Rockin'", bajo el sello Imperial y que un año más tarde fue reeditado como "Rock and Rollin' with Fats Domino". El álbum incluye algunos de sus primeros éxitos, junto a algunas canciones de Fats Domino aún inéditas. Desde ese momento encadena una racha de 35 sencillos colocados entre los 40 primeros de las listas, entre los que se encuentran temas como "Whole Lotta Loving", "Blue Monday" y una nueva versión de una antigua balada de 1940 de Vincent Rose titulada "Blueberry Hill", esta vez grabada en estilo funky y que se aupó en el segundo puesto de las listas, vendiendo más de cinco millones de copias y resultando ser el mayor éxito de Fats Domino.
La carrera de éxito de Domino continuó los primeros años de la década de los sesenta. Así, el artista realizó una gira por Europa y en 1962 conoció a los Beatles, quienes afirmaron posteriormente que Fats Domino siempre había sido uno de sus referentes musicales.
En 1963 el sello Imperial fue vendido y Domino pasó a formar parte del plantel de ABC-Paramount, sello que tenía sus estudios en Nashville, Tennessee , en lugar de Nueva Orleans. A Fats Domino le asignaron un nuevo productor y arreglista (Felton Jarvis y Bill Justis, respectivamente) y la colaboración ocasional de su antiguo socio en Imperial, Dave Bartholomew.
Con el nuevo sello, cambió el estilo de la música de Domino. Se añadieron coros en la mayoría de las grabaciones y los primeros sencillos no terminaban de cuajar en el público. Además, a partir de 1964 se produjo la invasión de grupos británicos y los gustos musicales de la nueva generación habían cambiado, por lo que la carrera musical de Fats Domino sufrió un importante parón.
No fue hasta 1968 que tuvo un nuevo repunte, realizando una versión del tema de los Beatles "Lady Madonna", un tema que Lennon y McCartney escribieron influenciados por el artista de Nueva Orleans.
Fats Domino fue uno de los primeros artistas en ser incluído en el Salón de la Fama del Rock And Roll, en 1986. Ese mismo año recibió un premio Grammy honorífico como reconocimiento a su carerra musical.
El 1995 decidió no abandonar nunca la ciudad de Nueva Orleans, viviendo de las rentas que le proporcionaban los derechos sobre sus canciones. Se negó incluso a abandonar la ciudad durante la devastadora acción del huracán Katrina en 2005, que destruyó la ciudad e inundó su casa. Dominó se quedó junto a su esposa Rosemary, quien se encontraba enferma, y fueron dados por muertos. Finalmente, fueron encontrados y evacuados en helicóptero.
Tras el desastre del Katrina, el presidente George W. Bush realizó un viaje a Nueva Orleans y visitó a Fats Domino como representación de la lucha y la supervivencia de los habitantes de la ciudad, restituyéndole la Medalla Nacional de las Artes que le había otorgado anteriormente el presidente Bill Clinton y que había desaparecido bajo los efectos del huracán.
En 2007 se publica un álbum de tributo a Fats Domino titulado "Goin' Home: A Tribute to Fats Domino", un álbum que reúne a un buen puñado de artistas de primera línea entre los que se encuentran Paul McCartney, Norah Jones, Willie Nelson, Neil Young y Elton John en una grabación en vivo que recoge algunas de las mejores canciones de Domino.
Fats Domino falleció finalmente en su ciudad natal, Nueva Orleans, el 24 de octubre de 2017 a los 89 años de edad por causas naturales.
